进攻多面手，肿瘤、自免疾病治疗“新”锐-CXCR家族，它们是如何成为治疗靶点的？

CXCR家族蛋白作为G蛋白偶联受体超家族成员，在免疫细胞、上皮细胞及肿瘤细胞中广泛表达，参与肿瘤血管生成、增殖及转移，与自身免疫性疾病紧密相关。CXCR2、CXCR4、CXCR5等成员成为肿瘤及自免疾病治疗的重要靶点。目前，多款CXCR家族靶向药物进入临床试验阶段，市场前景广阔。百奥动物自主研发的CXCR家族人源化小鼠模型，为药物研发提供了有力支持。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体，助力生物医药创新产业的快速发展。

引言

CXC趋化因子受体家族(CXCR1-8)，在各类免疫细胞及部分上皮细胞中有广泛表达，同时在肿瘤细胞中也高表达，其广泛地促进了肿瘤血管生成，在肿瘤增殖及转移过程中有重要作用。同时，在其他疾病模型中CXC趋化因子受体家族成员也发挥着重要作用，如CXCR2和CXCR3与动脉粥样硬化、肺纤维化及其他自身免疫疾病有高度相关性[1]。CXCR5除参与肿瘤发展外，也与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫疾病密切相关[2]。因此，CXCR家族蛋白是肿瘤治疗及自身免疫性疾病治疗等领域的重要靶点。

CXC趋化因子受体家族属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族(GPCR)，其家族成员均含有七次跨膜结构，包含一个胞外的N端和胞内的C端，并在胞外和胞内分别含有三个LOOP环[3]。

GPCR家族蛋白结构[3]

关于CXCR家族，目前研究热度较高的为CXCR2-7。其中CXCR2主要表达在髓系细胞及内皮细胞中，CXCLs/CXCR2之间的相互作用会诱导淋巴细胞的迁移，血管生成，细胞抗衰老等功能[4]，这些作用与肿瘤发育，炎症生成及高血压等疾病相关。靶向抑制CXCR2可抑制CXCR2的促进血管生成，抗衰老等作用，并改善肿瘤微环境，促进T细胞的浸润。

CXCR4在淋系细胞、髓系细胞及少量内皮细胞和上皮细胞中均有表达，肿瘤细胞通过增加CXCR4使肿瘤向高表达CXCL12的淋巴细胞或组织转移：CXCL12/CXCR4促进血管内皮生长因子VEGF的增加，导致肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞增殖[5]。靶向抑制CXCR4主要应用于治疗急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌等恶性肿瘤。

CXCR5主要表达在成熟的B细胞及滤泡辅助T细胞中，CXCL13/CXCR5信号途径的非正常激活影响肿瘤细胞转移、浸润，同时也与系统性红斑狼疮及类风湿关节炎等自免疾病相关[2]。靶向抑制CXCR5主要应用于治疗转移型肿瘤及自免疾病等。

CXCR及其配体[6]

CXCL12/CXCR4/CXCR7信号通路[7]

CXCR家族研究进展

CXCR家族作为肿瘤治疗及自免疾病的热门靶点，众多公司均有管线布局，其中AnorMED靶向CXCR2/CXCR4的药物已经上市，作为肿瘤及自免疾病的药物。除此之外，Pfizer、Lilly、Merk、GSK、AstraZeneca、BMS、复星医药等公司均有管线产品进入临床阶段，另有44款药物处于临床试验阶段，其适应症同样多为肿瘤、炎症及其他自免疾病领域。热门靶点为CXCR2/3/4/5等。

CXCR家族部分管线

数据来源科睿唯安

随着各大药企对CXCR家族的深入研究，相信CXCR家族市场前景会更加广阔。百奥动物自主研发的B-hCXCR2mice、B-hCXCR4mice、B-hCXCR5mice小鼠助力CXCR家族靶向药物开发，为临床前药效评估提供了优质模型。

B-hCXCR2mice

1、基本信息

2、蛋白表达分析

通过流式细胞术对野生型小鼠和纯合B-hCXCR2小鼠进行品系特异性CXCR2表达分析。采集野生型小鼠和纯合B-hCXCR2小鼠的脾细胞，用CXCR2抗体进行流式细胞术分析。野生型小鼠中检测到鼠CXCR2。人CXCR2只能在纯合子B-hCXCR2中检测到，而不能在野生型小鼠中检测到。

通过流式细胞术对野生型小鼠和纯合B-hCXCR2小鼠进行品系特异性CXCR2表达分析。采集野生型小鼠和纯合B-hCXCR2小鼠的骨髓细胞，用CXCR2抗体进行流式细胞术分析。野生型小鼠中检测到鼠CXCR2。人CXCR2只能在纯合子B-hCXCR2中检测到，而不能在野生型小鼠中检测到。

B-hCXCR4mice

1、基本信息

2、蛋白表达分析

通过流式细胞术对野生型小鼠和纯合子B-hCXCR4小鼠进行品系特异性CXCR4表达分析。野生型小鼠和纯合子B-hCXCR4(H/H)小鼠在体内使用抗CD3ε处理后，收集脾细胞，使用CXCR4抗体进行流式细胞术分析。野生型小鼠中检测到鼠CXCR4。人CXCR4仅在纯合子B-hCXCR4中检测到，但表达水平明显低于野生型小鼠中鼠CXCR4。

B-hCXCR5mice

1、基本信息

2、蛋白表达分析

通过流式细胞术对野生型小鼠和纯合子B-hCXCR5小鼠进行品系特异性CXCR4表达分析。采集野生型小鼠和纯合子B-hCXCR5小鼠的脾细胞，用种属特异性抗CXCR5抗体进行流式细胞术分析。小鼠CXCR5仅可在野生型小鼠中检测到，而人CXCR5仅可在纯合子B-hCXCR5小鼠中检测到。

我们也制备了一系列CXCR靶点人源化细胞系，如您想详细了解，欢迎联系我们。

参考文献

[1]KarinN.CXCR3LigandsinCancerandAutoimmunity,ChemoattractionofEffectorTCells,andBeyond[J].FrontImmunol,2020,11:976.

[2]KazanietzMG,DurandoM,CookeM.CXCL13andItsReceptorCXCR5inCancer:Inflammation,ImmuneResponse,andBeyond[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2019,10:471.

[3]LatorracaNR,VenkatakrishnanAJ,DrorRO.GPCRDynamics:StructuresinMotion[J].ChemRev,2017,117(1):139-155.

[4]SkinnerDD,LaneTE.CXCR2SignalingandRemyelinationinPreclinicalModelsofDemyelination[J].DNACellBiol,2020,39(1):3-7.

[5]TeicherBA,FrickerSP.CXCL12(SDF-1)/CXCR4pathwayincancer[J].ClinCancerRes,2010,16(11):2927-31.

[6]Verburg-VanKemenadeBM,VanDerAaLM,ChadzinskaM.Neuroendocrine-immuneinteraction:regulationofinflammationviaG-proteincoupledreceptors[J].GenCompEndocrinol,2013,188:94-101.

[7]GuoF,WangY,LiuJ,etal.CXCL12/CXCR4:asymbioticbridgelinkingcancercellsandtheirstromalneighborsinoncogeniccommunicationnetworks[J].Oncogene,2016,35(7):816-26.

百奥动物

立足全球生物医药行业，从技术创新出发，百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体，拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型，覆盖肿瘤，自免，代谢等多个疾病领域，包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品，结合优质的药理药效评价服务，以高标准的3大动物中心为支撑，极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台，助推生物医药创新产业的快速发展。

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