CLDN18.2丨肿瘤免疫治疗赛道的黑马 究竟是怎样的靶点？

近日，国内两款靶向CLDN18.2的产品接连获批临床，这一进展，让CLDN18.2靶点再次引起了人们的瞩目。CLDN18.2(Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。该靶点在胃癌和胰腺癌这两种癌种中表达上调，目前靶向CLDN18.2靶点的研究中多以胃癌为主。ClaudinsCLDN18.2作为一种高度选择性的胃谱系标记物，表达于短周期分化细胞，不表达于胃黏膜的干细胞区。但在多种肿瘤(胃癌、肺癌和胰腺癌等)中频繁异位激活和过表达，这种限制表达使其成为恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。CLDN18.2靶向药物研发现状也正在逐步展现出来，未来能否成为肿瘤免疫治疗的一匹黑马，还有待进一步观察和研究。

近日，国内两款靶向CLDN18.2的产品接连获批临床，这一进展，让CLDN18.2靶点再次引起了人们的瞩目。CLDN18.2(Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。该靶点在胃癌和胰腺癌这两种癌种中表达上调，目前靶向CLDN18.2靶点的研究中多以胃癌为主。

Claudins

1998年，日本京都大学的研究人员MikioFuruse和ShoichiroTsukita首次发现并命名了Claudins。Claudins是存在于上皮细胞和内皮细胞紧密连接中的整合素膜蛋白，构成了细胞旁屏障和孔，控制上皮细胞间细胞间空间分子的流动。它们有四个跨膜结构域，其中N端和C端都在细胞质中。

包括转录变体在内，已有27个哺乳动物Claudins基因被报道。至少有24个在人类中被发现，由HUGO基因命名委员会指定的Claudins的官方基因名称，如下表所示

CLDN18.2

人类CLDN18基因有两个可选的第一外显子，产生了两个不同的蛋白异构体CLDN18.1和CLDN18.2(CLDN18.1和CLDN18.2胞外区1中仅存在8个氨基酸差别)。两个亚型具有不同的谱系功能，CLDN18.1主要表达于肺组织，而CLDN18.2则主要表现出胃特异性。

CLDN18.2蛋白作为一种高度选择性的胃谱系标记物，表达于短周期分化细胞，不表达于胃黏膜的干细胞区。但在多种肿瘤(胃癌、肺癌和胰腺癌等)中频繁异位激活和过表达，这种限制表达使其成为恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。

CLDN18.2靶向药物研发现状

2021年6月16日，CDE官网显示，石药集团巨石生物的1类新药SYSA1801注射液(靶向Claudin18.2的ADC产品)获批临床，2021年6月11日，礼新医药Claudin18.2抗体获批进行临床试验。根据Insight数据库，当前国内有13个靶向Claudin18.2的生物药在研，详见下表。

Table2Claudin18.2国内进入临床的项目(截至6月16日，来源：Insight数据库)

南模生物CLDN18.2人源化细胞系

CLAUDIN18.2基因人源化的CT26结肠癌细胞系

验证数据

CLAUDIN18.2基因人源化的MC38结肠癌细胞系

验证数据

Reference:

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